如今，癌症治疗已不再局限于手术、化疗或放射治疗。免疫治疗（Immunotherapy） 也逐渐成为重要的治疗方式之一，其核心理念是利用人体自身免疫系统的能力，帮助识别并对抗癌细胞。
其中，近年来在医学领域持续受到关注的一项创新技术就是 CAR-T Cell Therapy。这种治疗方式会采集患者自身的免疫细胞——T细胞（T-cell） ，并通过基因工程进行改造，使这些细胞能够更准确地识别并攻击特定的癌细胞。对于部分接受传统治疗后效果不理想，或癌症治疗后再次复发的患者而言，CAR-T Cell Therapy 提供了另一种治疗选择。
不过，虽然 CAR-T Cell Therapy 是一项具有高度潜力的先进医疗技术，但整个治疗过程较为复杂，也存在适用范围限制，并可能引起严重的不良反应。因此，患者在决定接受治疗前，应充分了解相关信息。
什么是 CAR-T Cell Therapy？它真的能够帮助治疗癌症吗？有哪些优势、局限性以及需要注意的风险？ LINNA Clinic 将在本文中为您详细介绍相关的重要信息。
【中文】 什么是 CAR-T 细胞疗法？其作用原理是什么？ 【العربية】 ما هو العلاج بخلايا CAR-T؟ وكيف تعمل آلية هذا العلاج؟
【中文】
通常情况下，T细胞（T-cell）是一种在人体免疫系统中发挥重要作用的白细胞，主要负责识别并清除异常细胞，例如受到病毒或其他病原体感染的细胞、发生异常变化的细胞，以及癌细胞。其作用主要依靠识别细胞表面的抗原（Antigen）。
然而，某些癌细胞能够逃避免疫系统的监视，使T细胞难以识别癌细胞，从而无法有效激活免疫反应并将其清除。因此，CAR-T细胞疗法（CAR-T Cell Therapy） ，即 嵌合抗原受体T细胞疗法（Chimeric Antigen Receptor T-cell Therapy） ，被开发用于帮助克服这一局限。
CAR-T细胞疗法首先从患者自身，或在适当情况下从合适的供者体内采集T细胞，并在实验室中对这些T细胞进行基因改造，使其表面表达一种特殊受体，称为 CAR（Chimeric Antigen Receptor，嵌合抗原受体） 。这种特殊受体能够帮助T细胞更加精准地识别并结合癌细胞表面的特定靶抗原。
随后，经过改造的CAR-T细胞会在实验室中进行培养和扩增，达到治疗所需数量后，再通过静脉输注回患者体内。
当CAR-T细胞进入人体后，会利用其特殊受体寻找并结合癌细胞表面的特异性抗原，例如某些B细胞恶性肿瘤中常见的CD19，或多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma）中的BCMA。之后，CAR-T细胞会释放Perforin和Granzyme等重要物质，以破坏癌细胞。
与此同时，CAR-T细胞还会释放细胞因子（Cytokines），帮助激活免疫系统，并可在体内持续增殖和存留一段时间。因此，在部分患者中，它可能有助于控制疾病，并使治疗效果维持更长时间。
【العربية】
عادةً ما تكون الخلايا التائية (T cells) نوعًا من خلايا الدم البيضاء التي تلعب دورًا مهمًا في الجهاز المناعي. وتتمثل وظيفتها في التعرف على الخلايا غير الطبيعية والتخلص منها، مثل الخلايا المصابة بالفيروسات أو مسببات الأمراض الأخرى، والخلايا التي طرأت عليها تغيرات غير طبيعية، بالإضافة إلى الخلايا السرطانية. وتعتمد هذه العملية على التعرف على المستضدات (Antigens) الموجودة على سطح الخلايا.
ومع ذلك، تستطيع بعض الخلايا السرطانية الإفلات من مراقبة الجهاز المناعي، مما يجعل من الصعب على الخلايا التائية التعرف عليها ويحد من قدرتها على تحفيز استجابة مناعية فعالة للتخلص من السرطان. ولهذا السبب تم تطوير العلاج بخلايا CAR-T (CAR-T Cell Therapy) ، أو Chimeric Antigen Receptor T-cell Therapy، للمساعدة على تجاوز هذا القصور.
يعتمد العلاج على جمع الخلايا التائية من جسم المريض، أو في بعض الحالات المناسبة من متبرع ملائم، ثم تعديلها وراثيًا في المختبر بحيث تحمل مستقبلًا خاصًا يُسمى CAR (Chimeric Antigen Receptor). ويساعد هذا المستقبل الخلايا التائية على التعرف بصورة أكثر دقة على المستضدات المستهدفة الموجودة على سطح الخلايا السرطانية والارتباط بها.
بعد ذلك، يتم تكثير خلايا CAR-T في المختبر حتى يصل عددها إلى المستوى المطلوب للعلاج، ثم تُعاد إلى جسم المريض عن طريق التسريب الوريدي.
وبعد دخول خلايا CAR-T إلى الجسم، تستخدم مستقبلاتها الخاصة للبحث عن مستضدات محددة على سطح الخلايا السرطانية والارتباط بها، مثل CD19 الموجود في بعض سرطانات الخلايا البائية، أو BCMA الذي يُستهدف في الورم النقوي المتعدد (Multiple Myeloma).
بعد التعرف على الخلايا السرطانية، تطلق خلايا CAR-T مواد مهمة مثل Perforin وGranzyme لتدمير الخلايا السرطانية. وفي الوقت نفسه، تفرز السيتوكينات (Cytokines) للمساعدة على تنشيط الاستجابة المناعية، كما يمكن أن تتكاثر وتستمر داخل الجسم لفترة من الزمن. ولذلك قد تسهم في السيطرة على المرض، وقد تساعد لدى بعض المرضى على استمرار الاستجابة للعلاج لفترة أطول.
【中文】 CAR-T细胞疗法真的可以帮助治疗癌症吗？ 【العربية】 هل يمكن للعلاج بخلايا CAR-T أن يساعد بالفعل في علاج السرطان؟
CAR-T细胞疗法（CAR-T Cell Therapy）确实可以作为某些癌症的治疗方式之一，尤其适用于部分对标准治疗无反应或复发的血液系统恶性肿瘤及淋巴瘤患者。虽然这种治疗并不能保证所有患者都能达到治愈，但临床证据显示，部分患者可以获得良好的治疗反应、进入缓解期，并维持数年的治疗效果。
根据ZUMA-1研究对难治性Large B-cell Lymphoma患者进行的长期随访结果，Axicabtagene Ciloleucel（Axi-cel）的总体缓解率达到83%，完全缓解率达到58%，并且部分患者能够长期维持治疗反应（Neelapu et al., 2023）。这些结果表明，CAR-T细胞疗法在部分患者中可能具有长期控制疾病的潜力。
在ELIANA研究中，对复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia: B-ALL）的儿童及年轻患者进行了约3年的长期随访。研究发现，Tisagenlecleucel能够帮助许多患者进入疾病缓解状态，其中部分患者的治疗反应可持续多年（Laetsch et al., 2023）。
与此同时，一项关于CAR-T细胞疗法长期数据的综述指出，靶向CD19的CAR-T细胞疗法可能帮助部分B细胞恶性肿瘤患者获得长期缓解，并在部分特定患者群体中具有达到治愈的潜力。不过，实际治疗结果会受到多种因素影响。对于Multiple Myeloma（多发性骨髓瘤）患者，靶向BCMA的CAR-T细胞疗法虽然可以取得良好的治疗反应，但其疾病缓解持续时间通常比B细胞恶性肿瘤中的CD19 CAR-T治疗更短（Cappell & Kochenderfer, 2023）。
因此，CAR-T细胞疗法可以被视为某些癌症的另一种治疗选择，具有帮助控制病情并使部分患者获得更长疾病缓解期的潜力。不过，治疗效果因人而异，并受到多种因素影响，包括癌症类型、疾病分期、体内肿瘤负荷、患者整体健康状况、免疫系统反应，以及治疗后可能出现的并发症等。
CAR-T细胞疗法可以治疗哪些类型的癌症？
目前，CAR-T细胞疗法（CAR-T Cell Therapy）已被用于治疗某些类型的血液系统恶性肿瘤和淋巴瘤。通常会考虑用于对标准治疗无反应或治疗后复发的患者，为患者提供另一种治疗选择。
- B细胞急性淋巴细胞白血病（B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia: B-cell ALL）
- 弥漫性大B细胞淋巴瘤（Diffuse Large B-cell Lymphoma: DLBCL）
- 套细胞淋巴瘤（Mantle Cell Lymphoma: MCL）
- 滤泡性淋巴瘤（Follicular Lymphoma: FL）
- 多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma: MM）
患者是否适合接受CAR-T细胞疗法，需要综合考虑多种因素，包括癌症类型、疾病分期、既往接受过的治疗以及患者整体身体状况等。医生会根据每位患者的具体情况进行个体化评估。
CAR-T细胞疗法与传统癌症治疗有何不同？
CAR-T细胞疗法与传统癌症治疗之间的差异，可以总结如下：
- 治疗方式 CAR-T细胞疗法（CAR-T Cell Therapy）属于免疫治疗的一种，通过对患者自身的T细胞进行改造，使其表达一种特殊受体，从而能够更有针对性地识别并攻击癌细胞。相比之下，标准癌症治疗包括多种不同方式，例如通过手术切除肿瘤、通过放射治疗破坏或抑制癌细胞生长、通过化疗作用于快速分裂的细胞，以及针对具有特定治疗靶点患者所采用的靶向治疗（Targeted Therapy）。
- 适合的患者群体 CAR-T细胞疗法通常用于某些对标准治疗无反应或治疗后复发的血液系统恶性肿瘤及淋巴瘤患者。相比之下，传统癌症治疗可以根据患者的具体情况和癌症类型，应用于更广泛的癌症。
- 对癌细胞的特异性 CAR-T细胞疗法经过设计，可以识别癌细胞表面的特定靶抗原，因此能够更加有针对性地作用于目标细胞，并可能减少对其他无关正常细胞的影响。相比之下，化疗主要作用于快速分裂的细胞，因此也可能影响正常的快速分裂细胞，例如血细胞、毛囊细胞以及胃肠道黏膜细胞。放射治疗则可能影响治疗区域附近的正常细胞。靶向治疗虽然具有更高的特异性，但仅适用于癌细胞具有与相应药物匹配的特定治疗靶点的患者。
CAR-T细胞疗法适合哪些人群？
- 对标准治疗无反应或治疗后复发的某些血液系统恶性肿瘤或淋巴瘤患者
- 整体健康状况良好，且心脏、肺、肝脏和肾脏等重要器官功能适合接受治疗的患者
- 能够在治疗后接受密切医学观察和定期随访的患者
患者是否适合接受CAR-T细胞疗法，需要由专科医生根据每位患者的具体情况进行个体化评估。
哪些人可能不适合接受CAR-T细胞疗法？
虽然CAR-T细胞疗法（CAR-T Cell Therapy）是针对某些癌症患者开发的治疗方式，但对于存在特定健康限制或合并其他疾病的患者，可能并不适合，包括：
- 存在严重且尚未得到控制的感染者。
- 心脏、肺、肝脏或肾脏功能存在严重异常者。
- 患有某些神经系统疾病，可能增加治疗相关副作用风险者。
- 身体状况非常虚弱，或病情正在快速恶化者。
- 患有目前尚未建立CAR-T细胞疗法明确适应症的某些癌症，例如肺癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌或胰腺癌。目前，CAR-T细胞疗法在这些实体瘤中的应用仍处于进一步研究和临床试验阶段。
- 血液系统恶性肿瘤或淋巴瘤患者，同时体内还存在其他活动性癌症，因为这种情况可能影响治疗效果及患者安全性。
患者是否适合接受CAR-T细胞疗法，需要由专科医生根据个人身体状况进行全面且个体化的评估。
CAR-T细胞疗法的治疗流程
CAR-T细胞疗法（CAR-T Cell Therapy）是一种个体化癌症治疗方式，主要包括以下步骤：
- 治疗前身体评估 医生会评估癌症类型、疾病分期、既往治疗史以及患者整体身体状况，以制定适合的治疗方案。
- 从患者血液中采集T细胞 医生通过静脉采血，并采用白细胞单采术（Leukapheresis）分离出T细胞，其余血液成分则重新输回患者体内。
- 在实验室中改造T细胞 采集到的T细胞会经过基因改造，使其表达一种特殊的CAR受体，从而能够更加精准地识别并结合目标癌细胞。
- 培养并扩增CAR-T细胞 完成细胞改造后，会在实验室中培养和扩增CAR-T细胞，使其达到治疗所需数量。该过程可能需要数周时间。在等待细胞制备期间，医生可能会给予其他辅助治疗，以帮助控制病情。
- CAR-T细胞输注前的身体准备 在接受CAR-T细胞输注前，患者通常需要接受低剂量化疗，以减少部分免疫细胞，为新输入的CAR-T细胞在体内扩增和发挥作用创造更合适的环境。
- 将CAR-T细胞输回体内 医生会通过静脉将CAR-T细胞输回患者体内。输注过程通常约需30–45分钟，部分情况下可能需要更长时间。
- 治疗后的密切监测 接受CAR-T细胞治疗后，患者可能需要在医院或治疗中心住院观察约1–2周，以评估身体对治疗的反应并密切监测可能出现的副作用。当患者情况稳定后，医生才会考虑安排出院。不过，部分患者可能仍需根据医生的判断，在医院或治疗中心附近居住一段时间，以便在出现异常情况时能够及时接受医疗照护。
CAR-T细胞疗法的优势
- CAR-T细胞疗法属于靶向免疫治疗（Targeted Immunotherapy） ，能够更有针对性地作用于癌细胞，并可能减少对其他无关正常细胞的影响。
- 该疗法利用患者自身的免疫细胞直接对抗癌细胞，并根据患者个人情况进行个体化细胞制备，有助于降低身体对输入细胞产生排斥反应的风险。
- 对于某些血液系统恶性肿瘤患者，尤其是标准治疗无效或疾病复发的患者，CAR-T细胞疗法可提供另一种治疗选择。
- CAR-T细胞可以在体内持续一段时间并进行扩增和发挥作用，因此可能有助于使疾病进入缓解期，并使部分患者获得更长时间的疾病控制。
CAR-T细胞疗法的局限性
【中文】
- CAR-T细胞疗法仅适用于某些类型的癌症。 尤其是癌细胞表面具有明确靶抗原的部分血液系统恶性肿瘤和淋巴瘤。
- 对于大多数患者而言，CAR-T细胞疗法并不是一线治疗。 医生通常会在患者对标准治疗无反应或疾病复发时考虑采用CAR-T细胞疗法。
- 治疗费用相对较高。 这是因为该治疗需要先进的医疗技术，并需要针对每位患者进行个体化的细胞制备。
- 整个治疗过程需要一定时间。 通常可能需要约2–4个月，部分情况下甚至更长。因此，患者一般需要具备适合接受治疗的整体身体状况，并能够安排充足的治疗时间。
- 治疗后需要进行密切监测。 患者可能需要住院观察约1–2周。出院后，通常还可能需要在CAR-T细胞治疗后的约4周内居住在治疗医院附近，以便出现异常症状时能够及时获得医疗照护，并需要按照医生安排持续进行定期复诊。
【العربية】
- يُستخدم العلاج بخلايا CAR-T لعلاج أنواع محددة فقط من السرطان، وخاصة بعض سرطانات الدم والأورام اللمفاوية التي تحمل خلاياها السرطانية مستضدات مستهدفة واضحة على سطحها.
- لا يُعد هذا العلاج خيار الخط الأول لدى معظم المرضى. فعادةً ما يتم النظر في العلاج بخلايا CAR-T لدى المرضى الذين لم يستجيبوا للعلاجات القياسية أو الذين عاد لديهم المرض بعد العلاج.
- تكلفة العلاج مرتفعة نسبيًا، لأنه يعتمد على تقنيات طبية متقدمة ويتطلب تحضير الخلايا بصورة مخصصة لكل مريض.
- تستغرق عملية العلاج فترة من الوقت، وقد تمتد من نحو شهرين إلى أربعة أشهر، أو أكثر في بعض الحالات. لذلك، يحتاج المريض عادةً إلى حالة صحية عامة مناسبة وقدرة على تخصيص الوقت اللازم لمراحل العلاج.
- يتطلب العلاج مراقبة دقيقة بعد تلقي خلايا CAR-T. وقد يحتاج المريض إلى البقاء في المستشفى لمدة تتراوح بين أسبوع وأسبوعين. وبعد الخروج، قد يُنصح بالبقاء بالقرب من مركز العلاج حتى مرور نحو أربعة أسابيع على العلاج، لضمان إمكانية الحصول على الرعاية الطبية سريعًا في حال ظهور أي أعراض غير طبيعية، مع الالتزام بمواعيد المتابعة الطبية المنتظمة.
关于CAR-T细胞疗法需要了解的重要事项
虽然CAR-T细胞疗法（CAR-T Cell Therapy）为部分癌症患者提供了新的治疗选择，但在决定接受治疗前，仍有一些重要事项需要了解：
- 治疗效果因人而异，并受到多种因素影响，包括癌症类型、疾病分期、整体健康状况、既往接受过的治疗，以及身体对CAR-T细胞疗法的反应。
- 在等待CAR-T细胞制备期间，部分患者可能需要接受辅助治疗，例如化疗、放射治疗、靶向治疗或免疫治疗，以帮助控制病情。
- 在接受CAR-T细胞输注前，患者通常会先接受低剂量化疗，以减少部分免疫细胞，为CAR-T细胞在体内扩增和发挥作用创造更合适的环境。
- 治疗后可能出现需要密切监测的副作用，例如细胞因子释放综合征（CRS）、神经系统副作用（ICANS）、感染风险增加、疲劳、血细胞减少或免疫功能下降。
- 治疗后需要持续接受医生随访。医生通常会在数月甚至数年内定期安排复诊，以评估治疗反应、监测疾病是否复发，并观察可能在后期出现的并发症。
CAR-T细胞疗法安全吗？可能有哪些副作用？
CAR-T细胞疗法（CAR-T Cell Therapy）在专业医疗团队的监督下，并于具备相应医疗条件的机构中进行时，可作为某些癌症的有效治疗方式。然而，该治疗可能引起一些需要密切监测的副作用，尤其是在治疗初期，包括：
- 细胞因子释放综合征（Cytokine Release Syndrome: CRS） CRS是CAR-T细胞进入人体后，免疫系统出现过度激活所引起的一种反应。患者可能出现发热、寒战、血压下降、呼吸困难及疲倦等症状。严重情况下，可能导致重要器官功能障碍甚至器官衰竭。
- 神经系统异常（ICANS） 部分患者可能出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome: ICANS），表现为意识混乱、头晕、言语或沟通困难、嗜睡、手部震颤、肌肉抽动、平衡障碍，部分患者还可能出现癫痫发作。
- 血细胞减少及血小板减少 血细胞及血小板数量下降可能导致疲劳、贫血、容易出血以及较平时更容易出现瘀青等情况。
- 感染风险增加 治疗后的早期阶段，免疫系统功能可能暂时下降，从而增加感染风险。因此，患者应严格保持个人卫生，并持续观察自身状况。如出现任何异常症状，应立即就医。
CAR-T细胞疗法前后的自我护理方法
接受CAR-T细胞疗法前
患者在接受CAR-T细胞疗法前，应严格按照医生的建议做好身体准备，主要包括以下事项：
- 向医生详细告知个人健康状况和病史，包括基础疾病、目前使用的药物和保健品、药物或其他物质过敏史、既往手术史，以及之前接受过的癌症治疗。
- 按照医生要求完成相关健康评估。医生通常会安排血液检查，并评估心脏、肺、肾脏和肝脏等重要器官的功能，同时进行感染筛查。在某些情况下，也可能会考虑进行骨髓检查、CT扫描或MRI检查。
- 保证充足休息，并摄取营养均衡的食物，为细胞采集前的身体状态做好准备。
- 尽量保持良好的身体状况，避免前往人群密集的场所，并避免与生病的人密切接触。
- 提前安排照护人员。接受CAR-T细胞治疗后，患者可能出现需要密切观察的副作用，因此尤其在治疗后的前4周，建议有照护人员在身边进行密切照顾和观察。
接受CAR-T细胞疗法后，建议按照以下方式进行自我护理：
- 患者应至少8周避免自行驾驶车辆、操作机械或使用可能存在安全风险的工具。
- 在免疫力较低期间，应避免前往人群密集的场所，勤洗手并保持良好卫生习惯，以降低感染风险。
- 建议每天测量体温1–2次并做好记录，以便观察体温变化趋势。
- 选择营养均衡且新鲜烹制的食物，避免隔夜食品以及生食或未完全煮熟的食物。
- 按照医生建议的量饮用清洁饮用水，并避免饮酒及含咖啡因的饮料。
- 保证充足的睡眠和休息，避免需要大量体力的活动及高强度运动。在恢复期间，可根据医生建议进行散步、轻柔瑜伽等轻度活动。
- 按时接受医生复诊，并严格按照医嘱服用药物。未经医生同意，不应自行停药、调整药物剂量，或服用其他保健品及草药产品。
- 如出现异常症状，例如寒战、体温超过38°C、呼吸困难、恶心、呕吐，或出现以往从未发生过的神经系统症状，应立即就医。
总结
CAR-T Cell Therapy 是一种利用人体免疫系统进行癌症治疗的创新疗法。其原理是对患者的 T 细胞进行改造，使其能够更有针对性地识别并攻击特定的癌细胞。该疗法在某些癌症的治疗中发挥着重要作用，尤其是部分血液系统恶性肿瘤和淋巴瘤。对于其他癌症治疗方式效果不佳，或治疗后再次复发的部分患者，CAR-T Cell Therapy 可提供另一种治疗选择，并可能帮助实现更长期的疾病控制，同时支持患者整体生活质量。
不过，CAR-T Cell Therapy 并不适合所有癌症患者或所有癌症类型，其治疗效果也会因疾病分期、整体健康状况以及个人对治疗的反应而有所不同。有意接受 CAR-T Cell Therapy 的患者，应由经验丰富的专科医生进行详细评估，充分评估潜在风险并制定适合个人病情的治疗方案，以帮助提高整个治疗过程的安全性，并使治疗更加符合患者的具体情况。
参考文献
- Neelapu, S. S., Jacobson, C. A., Ghobadi, A., Miklos, D. B., Lekakis, L. J., Oluwole, O. O., Lin, Y., Braunschweig, I., Hill, B. T., Timmerman, J. M., Deol, A., Reagan, P. M., Stiff, P., Flinn, I. W., Farooq, U., Goy, A. H., McSweeney, P. A., Munoz, J., Siddiqi, T., … Locke, F. L. (2023). Five-year follow-up of ZUMA-1 supports the curative potential of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma. Blood, 141(19), 2307–2315. https://doi.org/10.1182/blood.2022018893.
- Laetsch, T. W., Maude, S. L., Rives, S., Hiramatsu, H., Bittencourt, H., Bader, P., Baruchel, A., Boyer, M., De Moerloose, B., Qayed, M., Buechner, J., Pulsipher, M. A., Myers, G. D., Stefanski, H. E., Martin, P. L., Nemecek, E., Peters, C., Yanik, G., Khaw, S. L., … Grupp, S. A. (2023). Three-year update of tisagenlecleucel in pediatric and young adult patients with relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia in the ELIANA trial. Journal of Clinical Oncology, 41(9), 1664–1669. https://doi.org/10.1200/JCO.22.00642
- Cappell, K. M., & Kochenderfer, J. N. (2023). Long-term outcomes following CAR T cell therapy: What we know so far. Nature Reviews Clinical Oncology, 20, 359–371. https://doi.org/10.1038/s41571-023-00754-1
本文由 LINNA Clinic 医疗团队编写并审核。
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